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由于新病例的迅速增加，新冠病毒肺炎（COVID-19）很快引起了全球關(guān)注，病原體被鑒定為SARS-CoV-2。截至2020年4月10日，全球確診病例累計超過160萬例，死亡9.6萬余例。這些數(shù)字每天都會更新，而且預(yù)計還會進(jìn)一步增加。但是到現(xiàn)在為止，對于COVID-19的免疫病理學(xué)及其治療，理解的還是很有限。

2020年4月9日，南開大學(xué)校長曹雪濤院士在 Nature Reviews Immunology 雜志（IF=44）在線發(fā)表題為：COVID-19: immunopathology and its implications for therapy 的評論文章。

該文章系統(tǒng)總結(jié)了SARS-CoV-2產(chǎn)生的免疫學(xué)反應(yīng)及潛在的治療方法，這對于進(jìn)一步認(rèn)清SARS-CoV-2的致病機(jī)制提供了很好的參考作用，同時對于更好的控制COVID-19指引了方向。

COVID-19是由嚴(yán)重的急性呼吸綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的一種新出現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，最近已成為大流行病。大多數(shù)COVID-19患者表現(xiàn)出輕度至中度癥狀，但約15％進(jìn)展為嚴(yán)重的肺炎，約5％最終發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），敗血性休克和/或多器官功能衰竭。臨床治療的主要內(nèi)容包括對癥管理和氧氣治療，并為呼吸衰竭患者提供機(jī)械通氣。盡管正在積極測試包括核苷酸類似物remdesivir在內(nèi)的幾種抗病毒藥物，但尚未專門批準(zhǔn)將其用于COVID-19。除了直接針對病毒或阻斷病毒進(jìn)入的疫苗開發(fā)和方法外，解決感染的免疫病理學(xué)問題的治療也成為主要關(guān)注點。

SARS-CoV-2感染可激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。但是，不受控制的炎性先天反應(yīng)和受損的適應(yīng)性免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致局部和全身有害的組織損傷。在嚴(yán)重COVID-19的患者中，淋巴細(xì)胞減少癥是一個常見特征，CD4 + T細(xì)胞，CD8 + T細(xì)胞，B細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量急劇減少，以及單核細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的百分比急劇下降。中性粒細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比的增加通常表明疾病嚴(yán)重程度較高，臨床預(yù)后較差。此外，COVID-19患者的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（包括NK細(xì)胞和CD8 + T細(xì)胞）上的耗盡標(biāo)記（例如NKG2A）被上調(diào)。在康復(fù)或恢復(fù)期的患者中，CD4 + T細(xì)胞，CD8 + T細(xì)胞，B細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量以及細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞衰竭的標(biāo)志正常化。此外，可以檢測到SARS-CoV-2-特異性抗體。

含有中和抗體的恢復(fù)性血漿已用于治療少數(shù)重癥患者，初步結(jié)果顯示，在5名發(fā)展為ARDS的COVID-19危重患者中，其臨床癥狀顯著改善。通過高通量平臺，例如來自康復(fù)期患者的B細(xì)胞的大規(guī)模單細(xì)胞RNA測序（富集產(chǎn)生針對SARS-CoV-2刺突蛋白的抗體的B細(xì)胞），已可以鑒定SARS -CoV-2特異性中和抗體。

結(jié)合基于RT-PCR的檢測，對患者SARS-CoV-2特異性IgM和IgG的檢測為疾病診斷提供了基礎(chǔ)。然而，兩項分別基于222例和173例COVID-19的分析的研究報告說，患有嚴(yán)重疾病的患者常常具有更高的IgG反應(yīng)和更高的總抗體滴度，這與更差的預(yù)后相關(guān)。這暗示了SARS-CoV-2感染可能的抗體依賴性增強(qiáng)。

大多數(shù)患有嚴(yán)重COVID-19的患者表現(xiàn)出血清促炎細(xì)胞因子水平顯著升高，包括IL-6和IL-1β以及IL-2，IL-8，IL-17，G-CSF，GM-CSF，IP10 ，MCP1，MIP1α（也稱為CCL3）和TNF，特征為細(xì)胞因子風(fēng)暴。另外，發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和D-二聚體異常高。高水平的促炎性細(xì)胞因子可能導(dǎo)致心臟，肝臟和腎臟的休克和組織損傷，以及呼吸衰竭或多器官衰竭。它們還介導(dǎo)廣泛的肺部病理，導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量浸潤，彌漫性肺泡損傷。

許多研究已經(jīng)嘗試了抑制炎癥反應(yīng)的策略。在患有嚴(yán)重肺炎和ARDS的嚴(yán)重COVID-19患者中，發(fā)現(xiàn)IL-6水平升高是不良預(yù)后的穩(wěn)定指標(biāo)。一項使用IL-6受體靶向單克隆抗體（mAb）托珠單抗的臨床試驗（ChiCTR2000029765）：報告了在中國安徽治療的21例嚴(yán)重COVID-19患者的發(fā)燒快速控制和呼吸功能的改善。所有患者，包括兩名重病患者，均已康復(fù)并已出院。這項令人鼓舞的臨床試驗表明，針對其他促炎細(xì)胞因子的中和單克隆抗體也可能有用，其潛在靶標(biāo)包括IL-1，IL-17及其各自的受體。此外，其下游信號傳導(dǎo)成分的小分子抑制劑有望阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的免疫病理學(xué)。希望這些方法將被批準(zhǔn)用于臨床試驗，以使患者受益。

緩解COVID-19相關(guān)免疫病理的另一種方法涉及間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），其發(fā)揮抗炎和抗凋亡作用，可以修復(fù)肺上皮細(xì)胞損傷并促進(jìn)肺泡液清除。受到臨床前和臨床研究的鼓舞，這些研究證實了它們在非COVID-19相關(guān)疾病中的安全性和有效性，目前已在中國啟動了以MSC為基礎(chǔ)治療重癥COVID-19的臨床試驗，目前正在進(jìn)行兩項試驗。

為了進(jìn)一步幫助我們對抗COVID-19，需要為罹患ARDS或多器官功能衰竭的高風(fēng)險患者識別預(yù)后生物標(biāo)志物。年齡（50歲以上）已成為嚴(yán)重疾病的一個獨立危險因素，這引發(fā)了人們對在該人群中產(chǎn)生有效疫苗誘導(dǎo)有效細(xì)胞和體液反應(yīng)的可行性的擔(dān)憂。此外，似乎患有COVID-19和高血壓或糖尿病的患者更容易患上嚴(yán)重疾病。描述這些慢性疾病導(dǎo)致疾病惡化的機(jī)制，以及更好地理解SARS-COV-2免疫逃逸機(jī)制，可能為嚴(yán)重病例的臨床治療提供線索。

至關(guān)重要的是，在全球范圍內(nèi)推薦成功的針對嚴(yán)重病例的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，以應(yīng)對COVID-19大流行?？寡姿幒涂共《舅幍穆?lián)合使用可能比單獨使用任何一種方式更有效?；谝种芐ARS-CoV-2復(fù)制并阻止SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的體外證據(jù)，中藥已顯示出臨床療效（鐘南山，個人交流）。

到目前為止，可能會影響治療結(jié)果的另一項尚未充分研究的致病因素涉及壓力誘發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫串?dāng)_疾病。眾所周知，在對病毒感染的天然免疫反應(yīng)的背景下釋放的細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放糖皮質(zhì)激素和其他肽，從而削弱免疫反應(yīng)。已從呼吸道，糞便和尿液樣本中分離出傳染性SARS-CoV-2病毒顆粒。SARS-CoV-2是否可以感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥誘導(dǎo)的病理性神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)的釋放，從而影響呼吸功能和ARDS發(fā)病機(jī)理，值得進(jìn)一步研究。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3

本文來源：iNature