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很多科學(xué)家都對(duì)此領(lǐng)域產(chǎn)生了大量興趣，研究人員對(duì)蝙蝠跨物種免疫反應(yīng)的研究越多，他們目前的結(jié)論就越模糊。“我們也將意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題有多復(fù)雜。”

蝙蝠身上帶有多種病毒卻不會(huì)被感染。流行病毒的傳播讓蝙蝠研究愈發(fā)“炙熱”。當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月21日，《自然》（Nature）雜志以新聞特寫(xiě)的形式，發(fā)布題為“Bats play host to a horde of nasty viruses — can studying their immunity help stop pandemics?”（《蝙蝠是大量危險(xiǎn)的病毒的宿主——研究它們的免疫力能否幫助阻止大流行??？》）的文章稱(chēng)，研究人員正在研究蝙蝠奇怪的免疫系統(tǒng)，希望有助于防止流行病毒的下一次暴發(fā)。

美國(guó)科羅拉多州立大學(xué)（Colorado State University）免疫學(xué)家Tony Schountz也表示：“在未來(lái)兩三年內(nèi)，蝙蝠病毒學(xué)和蝙蝠免疫學(xué)將取得一些巨大的進(jìn)步。”

美國(guó)杜蘭大學(xué)（Tulane University）的進(jìn)化生態(tài)學(xué)家Hannah Frank說(shuō)，很多科學(xué)家對(duì)此領(lǐng)域產(chǎn)生大量興趣，“我對(duì)我們的現(xiàn)狀感到非常興奮”，但研究人員對(duì)蝙蝠跨物種免疫反應(yīng)的研究越多，他們目前的結(jié)論就越模糊。“我們也將意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題有多復(fù)雜。”

進(jìn)入蝙蝠洞

“這可能是我一生中最漫長(zhǎng)的日子之一。”2020年5月的一個(gè)夜晚，西班牙國(guó)家研究委員會(huì)（CSIC）進(jìn)化生物學(xué)博士Javier Juste來(lái)到西班牙的一座廢棄水壩，他躡手躡腳地走進(jìn)大壩的混凝土隧道，從它們的棲息地收集了兩只中華菊頭蝠（horseshoe bats）。

隨后，他帶著兩只蝙蝠在荒蕪的高速公路上疾馳，第二天一早就到達(dá)了馬德里機(jī)場(chǎng)，在聯(lián)邦快遞倉(cāng)庫(kù)外，他和同事給兩只蝙蝠實(shí)施安樂(lè)死，將其骨骼和器官切片，并擠壓到六個(gè)標(biāo)本管中，又將管子放在冷藏箱中以保持細(xì)胞存活。“這可能是我一生中最漫長(zhǎng)的日子之一。”Javier Just說(shuō)，他花了幾個(gè)月的時(shí)間才獲得這趟旅行的許可。

大約26小時(shí)后，樣本到達(dá)美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）細(xì)胞生物學(xué)家Thomas Zwaka的實(shí)驗(yàn)室。包裹的情況不妙，許多細(xì)胞已經(jīng)死亡。以前從未處理過(guò)蝙蝠組織的Zwaka急忙從蝙蝠標(biāo)本翼骨中提取骨髓，并從透明的橡膠翅膀上切下方形的皮膚組織。

2020年前后，新冠的大流行引發(fā)科學(xué)家對(duì)各種可能攜帶病毒動(dòng)物的試驗(yàn)。然而，攜帶冠狀病毒的蝙蝠在北美并不常見(jiàn)，但它們遍布?xì)W洲。因此，在西班牙某生物站工作的Javier Juste決定將蝙蝠從西班牙的一個(gè)蝙蝠棲息地送到紐約市——當(dāng)時(shí)世界上最嚴(yán)格的封控地之一，也是國(guó)際航班大規(guī)模停飛的地方。

借助這些標(biāo)本，Zwaka團(tuán)隊(duì)提取出了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS cells），Zwaka說(shuō)，這些細(xì)胞帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)“進(jìn)入了相當(dāng)大的兔子洞”。此前已有相關(guān)研究借助誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，揭示了一些關(guān)于蝙蝠和病毒進(jìn)化的密切聯(lián)系。Zwaka與同事一起對(duì)這些細(xì)胞表達(dá)的RNA（核糖核酸）進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了大量基本上是病毒片段的部分，其中許多片段是初代冠狀病毒基因組。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，蝙蝠的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞中的病毒基因表達(dá)比蝙蝠皮膚細(xì)胞、小鼠和人類(lèi)多能細(xì)胞中的病毒基因表達(dá)更高且更多樣化。更重要的是，蝙蝠的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞實(shí)際上利用病毒片段，制造了看起來(lái)像病毒的顆粒。

“結(jié)果意義非凡。”Zwaka說(shuō)。當(dāng)你制造蝙蝠干細(xì)胞時(shí)，你基本上“喚醒了你在基因組中發(fā)現(xiàn)的所有病毒化石”。這些細(xì)胞似乎系統(tǒng)地吸收了基因組中的病毒信息，“幾乎像海綿一樣”，然后表達(dá)出來(lái)。“這使得這些蝙蝠干細(xì)胞成為有利于病毒生長(zhǎng)的環(huán)境。”Zwaka說(shuō)。但蝙蝠與病毒共存的機(jī)制尚不清楚。“一種可能性是，基因插入物以某種方式保護(hù)蝙蝠免受病毒侵害，就像疫苗一樣。”Zwaka表示。

研究人員計(jì)劃一方面使用這些干細(xì)胞來(lái)生成肺、腸道和血液組織，另一方面，讓這些病毒感染細(xì)胞。Zwaka希望利用這種組織更好地了解蝙蝠的免疫力，并最終“為人類(lèi)健康制定策略”。團(tuán)隊(duì)其他人員正在研究通過(guò)蝙蝠干細(xì)胞開(kāi)發(fā)的蝙蝠類(lèi)器官，來(lái)回答類(lèi)似的問(wèn)題。

涼爽的基地

在地球另一處，蝙蝠研究也正開(kāi)展。

兩只圓溜溜、光滑的黑眼睛，細(xì)小的尖耳朵一動(dòng)一動(dòng)，毛茸茸的鼻子不時(shí)地皺皺，這是一只年輕的雄性長(zhǎng)舌果蝠（Eonycteris spelaea），它扭動(dòng)著，尖叫著，偶爾伸出粉紅色的長(zhǎng)舌頭舔舐甜甜的飲料。

此雄性長(zhǎng)舌果蝠屬于新加坡一個(gè)研究性繁殖基地，這是亞洲第一個(gè)研究蝙蝠的繁殖基地，約飼養(yǎng)著140只長(zhǎng)舌果蝠。它由杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Duke-NUS Medical School）的病毒學(xué)家王林發(fā)建立，旨在為研究蝙蝠生物學(xué)創(chuàng)造一個(gè)受控的環(huán)境。

“蝙蝠已經(jīng)成為一個(gè)熱門(mén)話題，”王林發(fā)說(shuō)。對(duì)于花了幾十年時(shí)間研究蝙蝠和傳染病的王林發(fā)來(lái)說(shuō)，研究蝙蝠讓他產(chǎn)生更多思考。例如，構(gòu)成蝙蝠免疫系統(tǒng)的細(xì)胞特征是什么，以及它們對(duì)感染的反應(yīng)如何?，F(xiàn)在蝙蝠正在繁殖，團(tuán)隊(duì)的研究可以更容易地重復(fù)。王林發(fā)團(tuán)隊(duì)與世界各地的十幾個(gè)團(tuán)隊(duì)共享著這個(gè)蝙蝠基地。

長(zhǎng)舌果蝠是一種寶貴的資源，研究人員小心謹(jǐn)慎地照料著它們。蝙蝠喜歡以25左右的數(shù)量群居在涼爽的黑暗處，它們喜歡新鮮切碎的甜瓜、木瓜和芒果、奶粉和香甜的花蜜狀液體。對(duì)此，研究人員調(diào)整了蝙蝠的飲食和環(huán)境，在每個(gè)籠子的頂部都掛著一個(gè)裝有“美食”粗麻布袋。在今年（2023年）晚些時(shí)候，當(dāng)蝙蝠群搬到一個(gè)更大的籠子后，基地工作人員Randy Foo計(jì)劃進(jìn)一步引入更豐富的設(shè)備。

“基地給了我們想要的一切。”王林發(fā)說(shuō)。他的辦公室里擺滿(mǎn)了多年來(lái)收集的紀(jì)念品——一個(gè)“蝙蝠俠”鑰匙扣、一個(gè)蝙蝠印花的杯子、樹(shù)脂包裹的蝙蝠標(biāo)本、蝙蝠的框架圖畫(huà)。

2022年11月，王林發(fā)的團(tuán)隊(duì)首次發(fā)表了蝙蝠單細(xì)胞測(cè)序的結(jié)果。研究人員用蝙蝠呼腸孤病毒（Pteropine orthoreovirus）感染了長(zhǎng)舌果蝠，這是一種在長(zhǎng)舌果蝠中常見(jiàn)的病毒。在蝙蝠的肺細(xì)胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)了許多熟悉的免疫細(xì)胞指紋，比如T細(xì)胞，以及一些不熟悉的細(xì)胞。

在研究基地，科學(xué)家們還研究了蝙蝠的基因組和動(dòng)物宿主病毒的多樣性。他們還利用蝙蝠的細(xì)胞開(kāi)發(fā)了氣道類(lèi)器官——由干細(xì)胞組成的微型器官。目前相關(guān)實(shí)驗(yàn)集中在蝙蝠對(duì)感染的反應(yīng)，它們的衰老過(guò)程以及它們?cè)陲w行過(guò)程中非?；钴S的新陳代謝。

蝙蝠細(xì)胞和基因組

蝙蝠是“超級(jí)酷的動(dòng)物”，Zwaka說(shuō)。它們是唯一進(jìn)化出飛行的哺乳動(dòng)物，它們利用聲波在黑暗中定位物體，它們體型很小，但壽命特別長(zhǎng)，癌癥發(fā)病率很低。

不過(guò)近幾十年來(lái)，蝙蝠成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)是因?yàn)樗鼈兡軌驍y帶豐富的病毒。某些蝙蝠，尤其是中華菊頭蝠，可以容納異常多樣的冠狀病毒，其中包括與新型冠狀病毒密切相關(guān)的冠狀病毒。一些蝙蝠物種還攜帶狂犬病、埃博拉等病毒?？梢哉f(shuō)，蝙蝠基因組中布滿(mǎn)了病毒殘留物。

是什么讓它們能夠忍受病毒而不出現(xiàn)感染跡象？

杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病學(xué)專(zhuān)家Aaron T. Irving團(tuán)隊(duì)的相關(guān)研究表明，一些蝙蝠物種對(duì)入侵者設(shè)立了強(qiáng)大的第一道防線：即使沒(méi)有外來(lái)威脅，它們也保持高水平的干擾素，這些干擾素會(huì)發(fā)出警報(bào)并堅(jiān)持對(duì)抗病毒，比如迅速抑制病毒復(fù)制，使其失效。此外，蝙蝠還具有延伸的編碼蛋白質(zhì)的基因庫(kù)，這些蛋白質(zhì)會(huì)干擾病毒復(fù)制，或阻止病毒離開(kāi)細(xì)胞，以便對(duì)病毒進(jìn)行“圍剿”。因?yàn)轵鸬募?xì)胞配備了一個(gè)有效系統(tǒng)來(lái)處理已被侵染的細(xì)胞成分，稱(chēng)為“自噬”，這種現(xiàn)象已被證明有助于清除人類(lèi)細(xì)胞中的病毒。

此外，當(dāng)病原體入侵時(shí)，蝙蝠通常不會(huì)產(chǎn)生過(guò)度的炎癥反應(yīng)，因?yàn)轵鹩袔追N方法來(lái)馴服炎癥反應(yīng)，例如抑制被稱(chēng)為炎癥體的大分子蛋白的活性。Aaron T. Irving說(shuō)，蝙蝠沒(méi)有花費(fèi)大量的精力來(lái)完全擺脫病毒，似乎容忍了病毒低水平的存在。“在蝙蝠和它們寄生的病原體之間有一種‘和平條’’。”澳大利亞伯內(nèi)特研究所（Burnet Institute）的病毒學(xué)家 Joshua Hayward說(shuō)。

現(xiàn)在，曾經(jīng)的研究人員和該領(lǐng)域的新來(lái)者都將目光從研究蝙蝠迅速和無(wú)差別防御的先天免疫反應(yīng)，轉(zhuǎn)向其較慢的、更有針對(duì)性的適應(yīng)性反應(yīng)。“這種反應(yīng)保留了關(guān)于病原體的信息，當(dāng)它再次遇到它的敵人時(shí)就會(huì)立即行動(dòng)。適應(yīng)性免疫被限制在幾個(gè)特定的細(xì)胞類(lèi)型中，相較先天免疫反應(yīng)，適應(yīng)性免疫反應(yīng)研究起來(lái)很麻煩。”Hannah Frank說(shuō)。

除了細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，還有更重要的研究資源——基因組。在2020年之前，大約有十幾個(gè)蝙蝠基因組研究，質(zhì)量參差不齊。那一年，愛(ài)爾蘭都柏林大學(xué)（University College Dublin）蝙蝠生物學(xué)家Emma Teeling和她的同事描述了第一個(gè)來(lái)自六種蝙蝠的高質(zhì)量基因組，每個(gè)基因組都屬于不同的蝙蝠，并且每個(gè)都清楚地標(biāo)記了其蛋白質(zhì)編碼基因。

該項(xiàng)目是名為Bat1K的全球基因組聯(lián)盟的一部分，Emma Teeling是創(chuàng)始人之一。該項(xiàng)目旨在為每個(gè)蝙蝠物種創(chuàng)建高質(zhì)量的基因組。Teeling說(shuō)，自新冠大流行以來(lái)，大家對(duì)蝙蝠的研究興趣和投資資金激增，到目前為止，她們已經(jīng)對(duì)大約80個(gè)蝙蝠基因組進(jìn)行了測(cè)序。

高質(zhì)量基因組的研究意義在于其可用性改變了蝙蝠免疫學(xué)領(lǐng)域。它促進(jìn)了對(duì)RNA分子和蛋白質(zhì)的大規(guī)模研究，并提供了一種對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行分類(lèi)的方法，在某種程度上克服了蝙蝠缺乏單克隆抗體的困難?；蚪M將成為“許多研究的基礎(chǔ)”，德國(guó)柏林夏里特醫(yī)院（Charité – Universitätsmedizin Berlin）的病毒學(xué)家Marcel Müller說(shuō)。

也有其他科學(xué)家正在使用RNA測(cè)序來(lái)比較蝙蝠和人類(lèi)細(xì)胞。例如，法國(guó)巴斯德研究所（Institute Pasteur）的病毒學(xué)家Nolwenn Jouvenet正在將這種技術(shù)與CRISPR基因編輯相結(jié)合，并利用不同種類(lèi)蝙蝠的細(xì)胞系，研究蝙蝠細(xì)胞和人類(lèi)細(xì)胞天然免疫反應(yīng)的差異。Jouvenet希望最終能確定負(fù)責(zé)控制病毒復(fù)制的基因。

除了蝙蝠自身系統(tǒng)，環(huán)境也會(huì)影響病毒傳播。澳大利亞新南威爾士大學(xué)（The University of New South Wales）的生物與環(huán)境學(xué)家Peggy Eby還在研究蝙蝠的免疫反應(yīng)與其生態(tài)之間的聯(lián)系，以更好地了解它們何時(shí)何地傳播病毒，以及傳播給其他動(dòng)物的風(fēng)險(xiǎn)。此研究聚焦于解釋環(huán)境因素對(duì)蝙蝠的影響，以及這是否會(huì)增加病毒傳染的風(fēng)險(xiǎn)。

有限的工具

蝙蝠研究不斷展開(kāi)，但阻礙也顯而易見(jiàn)。比如，研究人員可用的工具非常有限。

新加坡研究基地的建立和維護(hù)成本很高，與標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室小鼠相比，蝙蝠的懷孕時(shí)間更長(zhǎng)，幼崽更少。且在超過(guò)1450種蝙蝠中，只有少數(shù)幾種會(huì)在世界各地的研究基地繁殖，包括新加坡的長(zhǎng)舌果蝠（Eonycteris spelaea）、美國(guó)的牙買(mǎi)加果蝠（Artibeus jamaicensis）、德國(guó)的埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）和加拿大的大棕蝠（Eptesicus fuscus），但沒(méi)有一個(gè)基地以冠狀病毒宿主的菊頭蝠屬（Rhinolophus）為主。“人們嘗試過(guò)但失敗了。”可能是因?yàn)檠芯咳藛T對(duì)它們的棲息偏好不夠了解。Aaron T. Irving說(shuō)。

如果誘捕野生蝙蝠呢？那會(huì)存在后續(xù)挑戰(zhàn)，因?yàn)轵鸺?xì)胞很難在細(xì)胞培養(yǎng)皿中繁殖。

如果使用用于其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的工具包呢？蝙蝠缺乏單克隆抗體，而免疫學(xué)家正是用它來(lái)標(biāo)記免疫細(xì)胞和蛋白質(zhì)的，研究小鼠和人體組織的免疫學(xué)家已經(jīng)“完全被這些工具寵壞了”，Thomas Zwaka說(shuō)。

缺乏工具意味著研究人員仍然沒(méi)有清楚地了解“蝙蝠免疫系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)”，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所研究員周鵬說(shuō)。

但是，老牌研究人員多年的工作和新來(lái)者的涌入正促使新工具產(chǎn)生，包括高質(zhì)量的基因組和實(shí)驗(yàn)室制造的蝙蝠組織。未來(lái)十年將看到一些令人興奮的見(jiàn)解，Emma Teeling說(shuō)，“出現(xiàn)新發(fā)現(xiàn)的唯一原因就是產(chǎn)生了新一代工具。”

最新的研究也正在填補(bǔ)蝙蝠免疫反應(yīng)生物學(xué)機(jī)制的細(xì)節(jié)，比如鑒定蝙蝠可能獨(dú)有的細(xì)胞類(lèi)型。研究人員還在揭示蝙蝠耐受病毒感染的各種方式，這可以幫助確定是否存在“一種適用于所有蝙蝠和所有病毒的全球機(jī)制”，美國(guó)蒙大拿州立大學(xué)（Montana State University）的粘膜免疫學(xué)家Diane Bimczok說(shuō)，他已經(jīng)加入了蝙蝠研究的潮流。

Hannah Frank說(shuō)，很多科學(xué)家都對(duì)此領(lǐng)域產(chǎn)生了大量興趣，她從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）獲得了研究蝙蝠免疫學(xué)的資助。“我對(duì)我們的現(xiàn)狀感到非常興奮，”Frank說(shuō)。不過(guò)她同時(shí)強(qiáng)調(diào)，研究人員對(duì)蝙蝠跨物種免疫反應(yīng)的研究越多，他們目前的結(jié)論就越模糊，“我們也將意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題有多復(fù)雜。”