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鳥巢烷型二萜化合物具有獨(dú)特的5-6-7三環(huán)骨架的物質(zhì)，這類物質(zhì)具有廣泛的生物學(xué)活性，包括抗病毒、抗炎、腫瘤細(xì)胞毒活性等，其中最為引人關(guān)注的是這類物質(zhì)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。鳥巢烷型二萜在自然界中僅發(fā)現(xiàn)于少數(shù)幾個(gè)屬的大型真菌中，包括猴頭菌屬Hericium、鳥巢菌屬Cyathus、肉齒菌屬Sarcodon等。發(fā)現(xiàn)于猴頭菌中的erinacine A被證明可以抑制ROS介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥、激活神經(jīng)生存的信號(hào)通路、促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成和神經(jīng)細(xì)胞突觸的生長(zhǎng)。鳥巢烷型二萜有望開發(fā)成為治療神經(jīng)退行性疾病的新型藥物。然而鳥巢烷二萜的獲取阻礙了針對(duì)這類分子的深入成藥性評(píng)價(jià)，合成生物學(xué)的發(fā)展為其大規(guī)模制備提供了可能性。

圖1 猴頭菇二萜生物合成網(wǎng)絡(luò)與組合生物合成

中國(guó)科學(xué)院微生物研究所劉宏偉研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于活性鳥巢烷二萜的發(fā)現(xiàn)，活性機(jī)制和生物合成研究，相關(guān)研究成果發(fā)表Angew. Chem. Int. Ed.、J. Biol. Chem.、Eur. J. Med. Chem.、J. Antibio.、Food Chem等刊物。在揭示了鳥巢烷二萜生物合成基因簇及鳥巢烷二萜環(huán)化酶EriG的功能的基礎(chǔ)，本文實(shí)現(xiàn)了在釀酒酵母中重新構(gòu)筑鳥巢烷二萜的生物合成途徑，完成了22個(gè)不同結(jié)構(gòu)鳥巢烷二萜的產(chǎn)生菌株構(gòu)建，產(chǎn)率最高可達(dá)112.1 mg/L；以同源基因簇的對(duì)比分析為線索，發(fā)現(xiàn)并闡明了三個(gè)簇外相關(guān)基因（eriM、eriO和eriP）的功能；揭示了由FAD依賴的氧化酶EriM催化形成烯丙醛的過程，烯丙醛的形成觸發(fā)串聯(lián)邁克爾加成-消除反應(yīng)進(jìn)而形成了具有顯著神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性的分子erinacine A。隨后還原酶EriB作用于自發(fā)反應(yīng)中間體erinacine B而形成還原產(chǎn)物erinacine C。

同時(shí)，基于糖基轉(zhuǎn)移酶EriJ、脫氫酶EriH和FAD依賴的氧化酶EriM的底物雜泛性，設(shè)計(jì)構(gòu)建了產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)“非天然”類似物的菌株。新結(jié)構(gòu)物質(zhì)也展現(xiàn)出對(duì)PC12細(xì)胞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性，這些新結(jié)構(gòu)物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)也將為構(gòu)效關(guān)系分析提供物質(zhì)基礎(chǔ)，為新藥開發(fā)提供了先導(dǎo)分子。

上述研究成果已于2021年9月在藥學(xué)一區(qū)TOP期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上發(fā)表，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所真菌學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生馬柯（現(xiàn)北京大學(xué)博士后）為該論文的第一作者，劉宏偉研究員為該論文的通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

文章信息：Acta Pharmaceutica Sinica B 2021;11(9):2945e2956

點(diǎn)擊閱讀原文，進(jìn)入原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.04.014

通訊作者簡(jiǎn)介：

劉宏偉，中科院微生物所真菌學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、研究員；中國(guó)科學(xué)院大學(xué)存濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)教研室主任、崗位教授；百千萬人才國(guó)家級(jí)人選（2019），“中青年有突出貢獻(xiàn)專家”；國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專家（2020）。長(zhǎng)期聚焦化學(xué)生物學(xué)、合成生物學(xué)和微生物組學(xué)的交叉領(lǐng)域，圍繞“微生物代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與功能、生物合成機(jī)制”兩個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問題，開展“特殊生境微生物新穎代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)、生物活性和機(jī)制”研究，闡明微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物的化學(xué)多樣性和成藥性，研制新型抗生素和微生態(tài)活菌藥物。在本領(lǐng)域知名刊物Nat. Comm.、Cell Rep.、Angew. Chem. Int. Ed.、APSB、Gut Microbes、J. Med. Chem.等發(fā)表SCI論文110余篇。獲得授權(quán)專利22項(xiàng)，轉(zhuǎn)讓實(shí)施9項(xiàng)專利。