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溶酶體是細(xì)胞中至關(guān)重要的的降解區(qū)室。一些病毒需要溶酶體組織蛋白酶來(lái)裂解結(jié)構(gòu)蛋白，因此依賴于功能性GlcNAc-1磷酸轉(zhuǎn)移酶。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)、德國(guó)漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和基爾大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員尋找了RNA病毒（比如SARS-CoV-2）復(fù)制所必需的的宿主因子。為此，他們?cè)隗w外培養(yǎng)的人類細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組CRISPR/Cas敲除篩選，以探究哪些細(xì)胞在感染某些病毒后能夠存活下來(lái)。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月8日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“The human disease gene LYSET is essential for lysosomal enzyme transport and viral infection”。

論文共同第一作者、基爾大學(xué)臨床分子生物學(xué)研究所的Sabrina Jabs教授解釋說(shuō)：“在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，我們關(guān)閉了基因組中的幾乎所有基因，然后分析敲除哪個(gè)基因?qū)е逻@些細(xì)胞在病毒感染后仍然存活，因?yàn)檫@種基因敲除使得病毒無(wú)法復(fù)制。”

通過(guò)這種方式，這些作者在這項(xiàng)新的研究中確定了溶酶體酶轉(zhuǎn)運(yùn)因子（LYSET）對(duì)依賴組織蛋白酶的病毒（包括SARS-CoV-2）的感染至關(guān)重要，而在此之前，它的功能是未知的。它對(duì)溶酶體的正常運(yùn)作至關(guān)重要，并使人們能夠深入了解一種罕見(jiàn)的溶酶體儲(chǔ)存障礙的產(chǎn)生。LYSET的缺乏導(dǎo)致M6P標(biāo)記的全面喪失和GlcNAc-1磷酸轉(zhuǎn)移酶從高爾基體到溶酶體的錯(cuò)誤定位。Lyset敲除小鼠表現(xiàn)出類似MLII的表型，而且人類致病的LYSET等位基因未能恢復(fù)溶酶體分選缺陷。因此，LYSET是M6P轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制正確運(yùn)作所必需的，而LYSET的突變可以解釋相關(guān)疾病的表型。

與此同時(shí)，在第二項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)癌癥研究中心和奧地利維也納生物中心的研究人員通過(guò)在確定的營(yíng)養(yǎng)條件下的遺傳篩選確定了LYSET的特征。他們發(fā)現(xiàn)LYSET在高爾基體中與GlcNAc-1磷酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合在一起，后者通過(guò)甘露糖-6-磷酸修飾將分解酶靶向到溶酶體中。如果沒(méi)有LYSET，GlcNAc-1磷酸轉(zhuǎn)移酶因具有一個(gè)親水的跨膜結(jié)構(gòu)域而變得不穩(wěn)定。因此，LYSET缺乏的細(xì)胞缺乏溶酶體酶，并在巨胞飲和自噬貨物的周轉(zhuǎn)方面受到損害。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月8日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins”。

鑒于哺乳動(dòng)物細(xì)胞可以通過(guò)巨胞飲作用（macropinocytosis）和溶酶體對(duì)胞外蛋白的分解產(chǎn)生氨基酸，癌細(xì)胞利用這一點(diǎn)在營(yíng)養(yǎng)不良的腫瘤中生長(zhǎng)，LYSET代表了溶酶體酶轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的一個(gè)核心成分，是遺傳性溶酶體儲(chǔ)存障礙的病理機(jī)制的基礎(chǔ)，并可能代表一種抑制癌癥中代謝適應(yīng)的靶標(biāo)。

Jabs說(shuō)，“大約一年前，我們了解到德國(guó)癌癥研究中心（DKFZ）領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)研究，交換了數(shù)據(jù)并決定一起向Science期刊提交我們的研究工作，而不是爭(zhēng)先恐后地發(fā)表發(fā)現(xiàn)，相互競(jìng)爭(zhēng)。這兩篇論文相互補(bǔ)充，因此協(xié)同它們的發(fā)表是有意義的。”

LYSET對(duì)于將可溶性酶運(yùn)送到溶酶體至關(guān)重要

溶酶體含有大量的酶，用于“消化”非細(xì)胞材料以及自身的細(xì)胞材料。它的故障導(dǎo)致這些材料在細(xì)胞內(nèi)積聚。這是造成溶酶體儲(chǔ)存障礙患者嚴(yán)重臨床損害的原因，其中溶酶體儲(chǔ)存障礙是一類遺傳性代謝疾病。Jabs說(shuō)，“我們的研究確定了LYSET是細(xì)胞內(nèi)一種非常重要的運(yùn)輸機(jī)制的重要調(diào)節(jié)因子。LYSET基因的突變與一種罕見(jiàn)的溶酶體儲(chǔ)存障礙有關(guān)。”

在缺乏LYSET的細(xì)胞中，酶向溶酶體的運(yùn)輸受到嚴(yán)重破壞。除了溶酶體的功能喪失外，敲除LYSET還能阻止某些病毒在細(xì)胞內(nèi)造成損害。這種對(duì)細(xì)胞生物學(xué)很重要的運(yùn)輸機(jī)制的新成分的發(fā)現(xiàn)，提供了對(duì)細(xì)胞生理學(xué)的重要見(jiàn)解，這與人類遺傳性疾病有關(guān)，同時(shí)也與病毒感染有關(guān)。第二項(xiàng)新的研究也證實(shí)了LYSET對(duì)于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的意義。

進(jìn)一步研究的起點(diǎn)

由于LYSET蛋白以前沒(méi)有被表征，未來(lái)將進(jìn)行一系列的研究，以進(jìn)一步研究它的功能。例如，一個(gè)問(wèn)題是LYSET基因的突變是否真的是粘脂貯積?。╩ucolipidosis, ML）的原因，粘脂貯積病是一種嚴(yán)重的遺傳性代謝疾病。在臨床上被診斷為粘脂貯積病的兒童中，約有10%的人的致病基因是未知的。

根據(jù)Jabs的說(shuō)法，“我們?nèi)缃窨梢苑治鲞@些患者的生物樣本，以確定LYSET基因是否存在突變。我們還對(duì)LYSET的結(jié)構(gòu)特征感興趣，這可能有助于我們更好地了解它的工作機(jī)制。暫時(shí)抑制LYSET和溶酶體的運(yùn)輸機(jī)制可能作為一種治療方法，抑制某些腫瘤的生長(zhǎng)和防止病毒感染。”

參考資料：

1. Christopher M. Richards et al. The human disease gene LYSET is essential for lysosomal enzyme transport and viral infection. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn5648.

2. Catarina Pechincha et al. Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins. Science, 2022, doi: 10.1126/science.abn5637.

3. Science publication: key protein relevant for viral infection and hereditary disease discovered

https://www.precisionmedicine.de/en/details/news/science-publication-key-protein-relevant-for-viral-infection-and-hereditary-disease-discovered

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