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英國(guó)《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》周刊網(wǎng)站8月7日發(fā)表文章稱，新技術(shù)讓疫苗比病毒更快進(jìn)化。全文摘編如下：

一般來(lái)說(shuō)，免疫系統(tǒng)只對(duì)已經(jīng)感染了其所保護(hù)的身體的病原體產(chǎn)生反應(yīng)。但是，科學(xué)可以通過(guò)接種疫苗縮短獲得免疫的路徑。這涉及向免疫系統(tǒng)提供危險(xiǎn)病原體的無(wú)害版或相似版，使其可以在發(fā)生任何實(shí)際感染之前產(chǎn)生能夠攻擊病原體的抗體和殺傷細(xì)胞，從而降低危險(xiǎn)。

然而，就像免疫反應(yīng)本身一樣，疫苗接種通常必須等到相關(guān)病原體出現(xiàn)才能發(fā)揮作用。因此，病原體到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)和部署針對(duì)其的疫苗之間存在延遲。這種延遲會(huì)令我們付出生命的代價(jià)。即使在推動(dòng)了世界上有史以來(lái)最快的疫苗開(kāi)發(fā)計(jì)劃的新冠肺炎案例中，據(jù)估計(jì)，到2020年底發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)始接種疫苗時(shí)，已有數(shù)百萬(wàn)人死亡。

精確預(yù)測(cè)病毒進(jìn)化

但是，正如疫苗接種為免疫系統(tǒng)引入與其有空間距離的病原體一樣，在當(dāng)前新冠大流行期間脫穎而出的新技術(shù)提供了為免疫系統(tǒng)引入與其有時(shí)間距離的病原體的可能性——即尚未進(jìn)化但將來(lái)可能會(huì)進(jìn)化的病原體。因?yàn)楦咄炕驕y(cè)序技術(shù)和現(xiàn)代機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合，現(xiàn)在不僅可以觀察病毒的哪些變種正在傳播，而且還可以就它們可能會(huì)如何變化提出建議。以這種方式了解病毒在未來(lái)數(shù)月和數(shù)年可能會(huì)是什么樣子，可以為設(shè)計(jì)疫苗和治療方法的人提供幫助，使他們能夠更快地完善更多的免疫系統(tǒng)，從而減少死亡人數(shù)。

這些預(yù)測(cè)的起點(diǎn)是位于美國(guó)西雅圖的弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的杰西·布盧姆的實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行的工作。這位病毒學(xué)家及其同事在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)出新冠病毒刺突蛋白（新冠病毒用于將自身附著在其即將感染的細(xì)胞上的分子）的變體。然后他們掃描這些變體以辨別哪些突變有何種影響。

他們把這一技術(shù)命名為“深度突變掃描”技術(shù)。它利用一系列經(jīng)過(guò)基因改造的酵母細(xì)胞來(lái)表達(dá)名為受體結(jié)合域（rbd）的刺突蛋白的片段。當(dāng)酵母細(xì)胞大量生產(chǎn)rbd時(shí)，由于其生產(chǎn)中固有的錯(cuò)誤，許多結(jié)構(gòu)與原始野生型病毒結(jié)構(gòu)略有不同的rbd出現(xiàn)了。布盧姆的團(tuán)隊(duì)隨后測(cè)試了每個(gè)酵母細(xì)胞的rbd，以了解其與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合的緊密程度。ACE2是在某些人類細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的受體蛋白，新冠病毒在進(jìn)入這些細(xì)胞之前會(huì)附著在其上。研究人員對(duì)緊密結(jié)合的rbd的底層基因組進(jìn)行了測(cè)序，以確定存在哪些突變。

布盧姆的團(tuán)隊(duì)2020年夏天進(jìn)行這項(xiàng)掃描時(shí)，在來(lái)自一個(gè)當(dāng)時(shí)正在傳播的新冠病毒版本的刺突上，他們發(fā)現(xiàn)了一種名為n501y的突變，這種突變似乎帶來(lái)了結(jié)合優(yōu)勢(shì)。幾個(gè)月后，這種突變出現(xiàn)在阿爾法變體中，該變體幾個(gè)月內(nèi)在世界大部分地區(qū)占據(jù)主導(dǎo)地位。布盧姆說(shuō)，要說(shuō)他和同事們預(yù)測(cè)了n501y的出現(xiàn)“是過(guò)獎(jiǎng)了”。它絕不會(huì)是唯一出現(xiàn)的突變。但即便如此，專注于一組有限的突變也有助于縮小研究領(lǐng)域。

總部位于美國(guó)波士頓的旗艦77實(shí)驗(yàn)室公司（FL77）利用了這一研究成果，直到最近其研發(fā)工作一直在秘密進(jìn)行。FL77是“旗艦先鋒”公司的拆分公司，后者是風(fēng)險(xiǎn)投資家薩努巴爾·阿費(fèi)揚(yáng)運(yùn)營(yíng)的生物技術(shù)孵化器。幫助加快了新冠病毒疫苗生產(chǎn)的基于信使核糖核酸（信使RNA）技術(shù)的開(kāi)拓者莫德納公司也隸屬于“旗艦先鋒”公司，阿費(fèi)揚(yáng)是該公司董事長(zhǎng)。

科學(xué)價(jià)值日益顯現(xiàn)

FL77的研究人員正試圖將布盧姆收集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與計(jì)算相結(jié)合，以預(yù)測(cè)病毒可能會(huì)如何進(jìn)化。這些信息可用于預(yù)先開(kāi)發(fā)疫苗和治療性抗體。布盧姆的實(shí)驗(yàn)室僅預(yù)測(cè)了單一突變的變化，而FL77目前可以管理五六個(gè)突變。這家公司稱其系統(tǒng)為“全球病原體防護(hù)盾”。相關(guān)細(xì)節(jié)仍然處于保密中，但這家公司在6月份發(fā)表了一篇概述項(xiàng)目目標(biāo)的論文。論文描述了與病毒進(jìn)化保持同步涉及的挑戰(zhàn)的規(guī)模，即生物學(xué)是如此多樣，因此即使查看一小部分可能的突變也會(huì)導(dǎo)致問(wèn)題迅速超出觀察的合理范圍，達(dá)到計(jì)算和分類構(gòu)成地球的所有原子的程度。

對(duì)于這種巨大的困難，常規(guī)的反應(yīng)是觀察而非實(shí)驗(yàn)。世界衛(wèi)生組織的全球流感監(jiān)測(cè)和應(yīng)對(duì)系統(tǒng)就是這樣應(yīng)對(duì)流感的。它監(jiān)測(cè)南半球冬季時(shí)哪些病毒在那里傳播，以便將注意力集中于哪些相關(guān)毒株將在下一個(gè)北半球冬季出現(xiàn)，反之亦然。在新冠疫情期間，Nextstrain和流感數(shù)據(jù)共享全球倡議等組織以類似的方式跟蹤新冠病毒的變異。

FL77的目標(biāo)是更進(jìn)一步——不僅追蹤病毒的哪一個(gè)變體在哪里出現(xiàn)，而且預(yù)測(cè)其將如何進(jìn)化。它通過(guò)將來(lái)自布盧姆的深度突變掃描升級(jí)版的數(shù)據(jù)輸入一個(gè)名為Octavia的軟件來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，這個(gè)升級(jí)版可以對(duì)100萬(wàn)至1000萬(wàn)個(gè)突變進(jìn)行分析。

Octavia的工作是識(shí)別培養(yǎng)皿數(shù)據(jù)中的模式，例如，在數(shù)百萬(wàn)種突變中，哪一種傾向于導(dǎo)致更緊密的結(jié)合，以及哪一種導(dǎo)致抗體的中和作用較差。這就可以預(yù)測(cè)哪些突變會(huì)擊敗抗體，哪些突變會(huì)更容易傳播。這篇論文說(shuō)，無(wú)論是通過(guò)疫苗接種還是通過(guò)制造抗體蛋白本身，“這使得定義一個(gè)保護(hù)性抗體庫(kù)成為可能”。FL77稱之為“抗體網(wǎng)”。

布盧姆是FL77的顧問(wèn)，并擁有深度突變掃描技術(shù)的專利。他說(shuō)，隨著信使RNA疫苗的發(fā)展，這類預(yù)測(cè)的價(jià)值已經(jīng)變得清晰。這使得疫苗的制造不僅加快，其更新也更快。其制造過(guò)程從免疫系統(tǒng)要攻擊的病毒蛋白質(zhì)的基因開(kāi)始，到編碼這一特定蛋白質(zhì)的RNA鏈結(jié)束。

在新冠疫苗中，存在問(wèn)題的蛋白質(zhì)是刺突蛋白。為了把預(yù)測(cè)的刺突蛋白變體考慮在內(nèi)的疫苗更新，僅僅是在生產(chǎn)過(guò)程之初插入相關(guān)遺傳密碼的問(wèn)題。至少，這樣的預(yù)測(cè)可以使候選疫苗庫(kù)隨時(shí)準(zhǔn)備就緒，以應(yīng)對(duì)快速生產(chǎn)。FL77最有野心的設(shè)想是給人們接種一種尚未傳播但很有可能傳播的病原體變種。

加快疫苗研發(fā)速度

深度突變掃描可能還有其他用途。位于美國(guó)紐約的洛克菲勒大學(xué)的免疫學(xué)家加布里埃爾·維克托勞認(rèn)為，以這種方式預(yù)測(cè)一種病原體的進(jìn)化不僅有助于設(shè)計(jì)抗體和疫苗，而且對(duì)于發(fā)現(xiàn)病毒變化很小的部分以及令抗體瞄準(zhǔn)這一因此可靠的靶標(biāo)也有幫助。

然而，這很困難。任何給定的蛋白質(zhì)片段的形態(tài)都取決于其所在的分子的其余部分。但是，對(duì)于免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，為了識(shí)別敵人，靶標(biāo)的形態(tài)是其需要了解的一個(gè)關(guān)鍵特征。因此，雖然像FL77這樣的預(yù)測(cè)方法可能能發(fā)現(xiàn)不大可能改變的病毒蛋白質(zhì)的片段，但讓免疫系統(tǒng)專門看到它們卻很困難，因?yàn)榘岩粋€(gè)分離的蛋白質(zhì)片段表達(dá)成與它是一個(gè)更大結(jié)構(gòu)一部分時(shí)相同的形態(tài)是很棘手的。

一種“蠻力”方法是向免疫系統(tǒng)展示所有可能在未來(lái)出現(xiàn)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這樣它就能制造針對(duì)這些結(jié)構(gòu)的抗體。維克托勞說(shuō)，免疫系統(tǒng)掌握病原體信息能力的極限尚屬未知。如果免疫系統(tǒng)優(yōu)先對(duì)預(yù)測(cè)的變異蛋白質(zhì)中的一些產(chǎn)生抗體而對(duì)另一些不產(chǎn)生抗體，這種方法就可能出問(wèn)題。

季節(jié)性流感疫苗已經(jīng)在努力解決這個(gè)問(wèn)題，用預(yù)測(cè)到將在冬季傳播的病毒毒株的信息更新免疫系統(tǒng)。即使在接種疫苗后，免疫系統(tǒng)也會(huì)產(chǎn)生對(duì)抗舊病毒的抗體。尚不清楚更新后的信使RNA疫苗是否會(huì)發(fā)生同樣的情況。

沒(méi)有任何項(xiàng)目能夠預(yù)測(cè)可能感染人類的所有病原體的演變。但對(duì)于那些已知會(huì)造成威脅的病原體來(lái)說(shuō)，Octavia這樣的系統(tǒng)可能能夠看到足夠遠(yuǎn)的未來(lái)，從而令人類獲益。布盧姆說(shuō)：“我們不需要任意地預(yù)測(cè)，我們不需要預(yù)測(cè)10年的突變，我們只需在我們現(xiàn)有研究的范圍內(nèi)預(yù)測(cè)五六個(gè)突變，這就足夠了。”

FL77已經(jīng)在這樣做了。這家公司最激進(jìn)的愿景是對(duì)尚未出現(xiàn)的病原體變體和菌株進(jìn)行疫苗接種，距離這一天真正到來(lái)還有一段路要走。通過(guò)規(guī)劃免疫系統(tǒng)來(lái)保護(hù)人們免受未來(lái)病原體的侵害，而不僅僅是那些已經(jīng)在傳播的病原體，這將是疫苗接種意義、目的和倫理的根本性轉(zhuǎn)變。但即使沒(méi)有實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，病原體預(yù)測(cè)應(yīng)該不久就能夠加快現(xiàn)有的各種疫苗接種計(jì)劃。疫苗研發(fā)速度的每一次提升，都意味著成千上萬(wàn)的生命得以挽救。