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癌癥靶向療法為何容易產(chǎn)生耐藥？Science：狡猾的癌細(xì)胞“故意犯錯(cuò)”求生
我們體內(nèi)的細(xì)胞無時(shí)無刻都在更新。人的一組遺傳信息的長(zhǎng)度為30億個(gè)堿基對(duì)，為確保細(xì)胞存活，要保證每次復(fù)制都能高精度完成。對(duì)于癌細(xì)胞，卻并非如此。
近日，由澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所的David Thomas教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)通過研究包括黑色素瘤、胰腺癌、肉瘤和乳腺癌等在內(nèi)的多種癌癥，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞在暴露于癌癥治療后，通過復(fù)制DNA時(shí)產(chǎn)生大量錯(cuò)誤，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性以求生存。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Science》雜志上。
DOI: 10.1126/science.aau8768
這一結(jié)論不由得讓人想起，2017年同為《Science》雜志上的一篇文章結(jié)論。在該論文中，來自于約翰•霍普金斯大學(xué)基默爾癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，近2/3的癌癥突變?cè)从贒NA復(fù)制過程中隨機(jī)發(fā)生的錯(cuò)誤。DNA復(fù)制出錯(cuò)是導(dǎo)致癌變的主要因素。
近2/3的癌癥突變?cè)从贒NA復(fù)制過程中隨機(jī)發(fā)生的錯(cuò)誤
DOI: 10.1126/science.aaf9011Article
目前，晚期癌癥患者面臨的主要問題就是抗藥性，即便是有效的治療方法最終難以避免。Thomas教授說道，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的基本生存策略，這為我們提供了新的治療思路。
具體來說，研究人員開始通過分析來自癌癥患者的活檢樣本（在接受靶向癌癥治療之前和之后）來分析治療耐藥性的潛在驅(qū)動(dòng)因素。靶向療法是許多癌癥的常見治療方法，它的原理是通過干擾腫瘤生長(zhǎng)所需的分子來阻止癌癥的生長(zhǎng)。但是，癌細(xì)胞會(huì)積累基因突變，導(dǎo)致治療失敗。
結(jié)果讓人驚訝，接受靶向療法患者的癌細(xì)胞顯示出的DNA損傷水平要比治療前高得多，而已知這些治療并未直接損傷DNA。隨后，研究人員使用全基因組測(cè)序來分析治療如何導(dǎo)致癌癥基因組加速進(jìn)化。實(shí)驗(yàn)表明，接受靶向療法的癌細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一種稱為應(yīng)激誘變（SIM）的過程。與未接受抗癌藥的癌細(xì)胞相比，它們產(chǎn)生的隨機(jī)基因變異率要高得多。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性也是同樣的原理。
靶向療法后，乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的DNA損傷
為了弄清楚應(yīng)激在人類癌細(xì)胞中誘變的機(jī)理，研究人員進(jìn)行了大規(guī)模篩選，使癌細(xì)胞中的每個(gè)基因單獨(dú)沉默，以尋找有助于耐藥性的特定途徑。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)沉默mTOR基因時(shí)，癌細(xì)胞停止生長(zhǎng)，但是在進(jìn)行癌癥治療的情況下反常地加速了進(jìn)化，mTOR信號(hào)傳導(dǎo)使癌細(xì)胞能夠改變參與DNA修復(fù)和復(fù)制的基因的表達(dá)，高保真聚合酶轉(zhuǎn)變?yōu)槿菀壮鲥e(cuò)的聚合酶，這樣就出現(xiàn)更多的基因變異。基因不穩(wěn)定對(duì)細(xì)胞是有害的，狡猾的癌細(xì)胞利用這一點(diǎn)。一旦出現(xiàn)耐藥基因，這些癌細(xì)胞又變回高保真復(fù)制途徑，確保有耐藥性的癌細(xì)胞活下去。
研究人員表示，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)開辟了新的潛在策略，將常規(guī)的靶向癌癥治療與靶向DNA修復(fù)機(jī)制的藥物相結(jié)合，可能會(huì)帶來更有效的治療方法。
隨后，研究人員在胰腺癌的小鼠模型中測(cè)試了這一策略的可行性。結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用癌癥治療藥物Palbociclib（帕博西尼）相比，通過將Palbociclib與Rucaparib（瑞卡帕布，一種可選擇性靶向DNA修復(fù)受損細(xì)胞的藥物）聯(lián)合使用，它們可以在30天內(nèi)將腫瘤生長(zhǎng)減少近60％，小鼠生存期也更長(zhǎng)。
Thomas教授表示：“我們的發(fā)現(xiàn)開辟了新的潛在策略，這些策略可以預(yù)防癌癥中由應(yīng)激引起的誘變，或在已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的癌癥中更有效。”
End
參考資料：
[1]Revealed: How cancer develops resistance to treatment
[2]Making Mistakes: Cancer Develops Drug Resistance Through Stress-Induced Mutagenesis
[3]癌癥“壞運(yùn)氣”？Science：近2/3癌癥突變?cè)从贒NA復(fù)制出錯(cuò)！
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