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據(jù)外媒報(bào)道，利用為HIV開(kāi)發(fā)的方法，研究人員在SARS-CoV-2中發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定的T細(xì)胞疫苗目標(biāo)。這些穩(wěn)定的目標(biāo)被稱為高度網(wǎng)絡(luò)化的表位，極有可能在該病毒的不同變體中保持穩(wěn)定。該結(jié)果為廣泛保護(hù)性的COVID-19 T細(xì)胞疫苗提供了一條前進(jìn)的道路。

Gaurav Gaiha是MGH、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)Ragon研究所的成員，他研究艾滋病毒，這是人類已知的變異最快的病毒之一。但是HIV的變異能力在RNA病毒中并不是獨(dú)一無(wú)二的--大多數(shù)病毒都會(huì)隨著時(shí)間的推移發(fā)生變異，或其遺傳密碼的變化。如果一種病毒是致病的，正確的突變可以使病毒通過(guò)改變免疫系統(tǒng)用來(lái)識(shí)別病毒的威脅的病毒片段（科學(xué)家稱之為表位）來(lái)逃避免疫反應(yīng)。

為了對(duì)抗HIV的高突變率，Gaiha和馬薩諸塞州眼耳科（Mass General Brigham）的視網(wǎng)膜研究員Elizabeth Rossin博士，開(kāi)發(fā)了一種被稱為基于結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)分析的方法。有了這個(gè)，他們可以識(shí)別出受制于或限制于突變的病毒片。突變受限表位的變化是罕見(jiàn)的，因?yàn)樗鼈兛赡軐?dǎo)致病毒失去感染和復(fù)制的能力，基本上使其無(wú)法自我傳播。

當(dāng)這一流行病開(kāi)始時(shí)，Gaiha立即意識(shí)到有機(jī)會(huì)將基于HIV結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)分析的原則應(yīng)用于SARS-CoV-2，即引起COVID-19的病毒。他和他的團(tuán)隊(duì)推斷，該病毒可能會(huì)發(fā)生變異，可能會(huì)使其逃避自然和疫苗誘導(dǎo)的免疫力。利用這種方法，研究小組確定了突變受限的SARS-CoV-2表位，可以被稱為T(mén)細(xì)胞的免疫細(xì)胞識(shí)別。這些表位隨后可用于疫苗，以訓(xùn)練T細(xì)胞，提供保護(hù)性免疫力。最近發(fā)表在《細(xì)胞》上的這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了一種T細(xì)胞疫苗的可能性，它可以對(duì)SARS-CoV-2和其他類似SARS的冠狀病毒的新變體提供廣泛保護(hù)。

從COVID-19大流行的最初階段開(kāi)始，該團(tuán)隊(duì)就知道必須對(duì)未來(lái)潛在的變異進(jìn)行準(zhǔn)備。其他實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)公布了大約40%的SARS-CoV-2病毒的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)（藍(lán)圖），而且研究表明，具有強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)，特別是CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的患者更有可能在COVID-19感染中存活下來(lái)。

Gaiha的團(tuán)隊(duì)知道這些見(jiàn)解可以與他們獨(dú)特的方法結(jié)合起來(lái)：用網(wǎng)絡(luò)分析平臺(tái)來(lái)識(shí)別突變限制的表位，以及他們剛剛開(kāi)發(fā)的一種檢測(cè)方法（有關(guān)報(bào)告目前正在《細(xì)胞報(bào)告》上發(fā)表）來(lái)識(shí)別HIV感染者中成功被CD8+T細(xì)胞鎖定的表位。將這些進(jìn)展應(yīng)用于SARS-CoV-2病毒，他們?cè)赟ARS-CoV-2中發(fā)現(xiàn)了311個(gè)高度網(wǎng)絡(luò)化的表位，這些表位可能在突變上受到限制并被CD8+T細(xì)胞識(shí)別。

哈佛-麻省理工學(xué)院健康科學(xué)與技術(shù)項(xiàng)目的醫(yī)學(xué)生、該研究的共同第一作者Anusha Nathan說(shuō)：“這些高度網(wǎng)絡(luò)化的病毒表位與許多其他病毒部分相連，這可能為病毒提供了一種穩(wěn)定形式。因此，病毒不太可能容忍這些高度網(wǎng)絡(luò)化區(qū)域的任何結(jié)構(gòu)變化，使它們對(duì)突變有抵抗力。”

Nathan解釋說(shuō)，你可以把一個(gè)病毒的結(jié)構(gòu)想成是一個(gè)房子的設(shè)計(jì)。一所房子的穩(wěn)定性取決于一些重要的元素，如支撐梁和地基，它們與房子結(jié)構(gòu)的其他部分相連接并提供支持。因此，可以在不危及房屋本身的情況下，改變門(mén)窗等設(shè)施的形狀或大小。然而，對(duì)結(jié)構(gòu)元素的改變，如支撐梁，則風(fēng)險(xiǎn)更大。從生物學(xué)的角度來(lái)看，這些支撐梁會(huì)受到突變的限制--對(duì)尺寸或形狀的任何重大改變都會(huì)危及房子的結(jié)構(gòu)完整性，并很容易導(dǎo)致其倒塌。

病毒中高度網(wǎng)絡(luò)化的表位發(fā)揮著支撐梁的作用，與病毒的許多其他部分相連。這種表位的突變會(huì)危及病毒的感染、復(fù)制和最終生存的能力。因此，這些高度網(wǎng)絡(luò)化的表位在不同的病毒變體中往往是相同的，或幾乎是相同的，甚至在同一家族中密切相關(guān)的病毒中也是如此，這使得它們成為理想的疫苗目標(biāo)。

該團(tuán)隊(duì)研究了已確定的311個(gè)表位，以尋找哪些表位既大量存在又可能被絕大多數(shù)人類免疫系統(tǒng)識(shí)別。他們最終找到了53個(gè)表位，其中每個(gè)表位都代表了廣泛保護(hù)性T細(xì)胞疫苗的潛在目標(biāo)。由于從COVID-19感染中康復(fù)的病人有T細(xì)胞反應(yīng)，該團(tuán)隊(duì)能夠通過(guò)觀察他們的表位是否與那些在從COVID-19康復(fù)的病人中引起T細(xì)胞反應(yīng)的表位相同來(lái)驗(yàn)證他們的工作。在所研究的已康復(fù)的COVID-19患者中，有一半對(duì)研究小組確定的高度網(wǎng)絡(luò)化的表位有T細(xì)胞反應(yīng)。這證實(shí)了所確定的表位能夠誘發(fā)免疫反應(yīng)，使它們成為有希望用于疫苗的候選者。

“有效針對(duì)這些高度網(wǎng)絡(luò)化表位的T細(xì)胞疫苗，”Rossin說(shuō)，他也是該研究的共同第一作者，“將有可能對(duì)SARS-CoV-2的多種變體，包括未來(lái)的變體提供持久的保護(hù)。”

今年2月，令人擔(dān)憂的COVID-19新變體開(kāi)始在全球各地出現(xiàn)。如果研究小組對(duì)SARS-CoV-2的預(yù)測(cè)是正確的，這些令人擔(dān)憂的變體應(yīng)該在他們所確定的高度網(wǎng)絡(luò)化表位上幾乎沒(méi)有突變。

該小組從新近流通的B.1.1.7 Alpha、B.1.351 Beta、P1 Gamma和B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2變種中獲得了序列。他們將這些序列與原始SARS-CoV-2基因組進(jìn)行了比較，對(duì)照其高度網(wǎng)絡(luò)化的表位交叉檢查了基因變化。值得注意的是，在他們發(fā)現(xiàn)的所有突變中，只有三個(gè)突變被發(fā)現(xiàn)影響了高度網(wǎng)絡(luò)化的表位序列，而且這些變化都沒(méi)有影響這些表位與免疫系統(tǒng)相互作用的能力。

“最初，這都是預(yù)測(cè)，”MGH胃腸病學(xué)部門(mén)的調(diào)查員、該研究的資深作者Gaiha說(shuō)。“但是當(dāng)我們將我們的網(wǎng)絡(luò)得分與來(lái)自關(guān)注的變體的序列和循環(huán)變體的復(fù)合序列進(jìn)行比較時(shí)，就像大自然在證實(shí)我們的預(yù)測(cè)。”

在同一時(shí)期，研究人員正在部署mRNA疫苗，并對(duì)這些疫苗的免疫反應(yīng)進(jìn)行研究。雖然疫苗誘發(fā)了強(qiáng)烈而有效的抗體反應(yīng)，但Gaiha的小組確定，與從COVID-19感染中恢復(fù)的病人相比，他們對(duì)高度網(wǎng)絡(luò)化表位的T細(xì)胞反應(yīng)要小得多。

Gaiha解釋說(shuō)，雖然目前的疫苗對(duì)COVID-19提供了強(qiáng)有力的保護(hù)，但目前還不清楚隨著越來(lái)越多令人擔(dān)憂的變體開(kāi)始傳播，它們是否會(huì)繼續(xù)提供同樣強(qiáng)有力的保護(hù)。然而，這項(xiàng)研究表明，有可能開(kāi)發(fā)出一種具有廣泛保護(hù)作用的T細(xì)胞疫苗，能夠保護(hù)人們關(guān)注的變體，如三角洲變體，甚至有可能將保護(hù)范圍擴(kuò)大到未來(lái)的SARS-CoV-2變體和可能出現(xiàn)的類似冠狀病毒。