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2019年12月，武漢首次報(bào)告不明原因肺炎病例。后續(xù)證實(shí)病原體是一種新型冠狀病毒，最終將此病毒引起的疾病命名為“新冠肺炎”（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）。同時(shí)，世界衛(wèi)生組織在2020年3月11日將其定性為全球大流行（pandemic）。

對(duì)新型冠狀病毒的認(rèn)識(shí)在不斷刷新。目前，懷疑COVID-19的主要依據(jù)是臨床癥狀（發(fā)熱、疲勞、干咳、厭食、呼吸困難、鼻漏、味覺(jué)喪失和嗅覺(jué)異常等）、異常生命體征和放射學(xué)檢查（X射線、胸部CT）等，常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為淋巴細(xì)胞減少和乳酸脫氫酶升高。

然而，COVID-19的真實(shí)面目遠(yuǎn)非如此。

近日，我們從皮膚病學(xué)權(quán)威期刊《J Am Acad Dermatol》（美國(guó)皮膚病學(xué)學(xué)會(huì)官方期刊）和《J Eur Acad Dermatol Venereol》（歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì)官方期刊）上了解到，多國(guó)學(xué)者先后報(bào)道COVID-19可能引起多種皮膚損害。本文對(duì)此進(jìn)行摘錄和解讀。

泰國(guó)：1例COVID-19患者皮損被誤診為登革熱

據(jù)悉，泰國(guó)是第二個(gè)發(fā)生COVID-19感染的國(guó)家。截至2020年3月5日，泰國(guó)累計(jì)有48例COVID-19病例。

在這48個(gè)病例中，有一則病例出現(xiàn)了皮膚瘀點(diǎn)，同時(shí)血小板計(jì)數(shù)很低。

初診醫(yī)師首先考慮該例患者為登革熱，因?yàn)榈歉餆嵩谔﹪?guó)很常見(jiàn)，而皮損是登革熱常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。不過(guò)此報(bào)告沒(méi)有臨床照片，也沒(méi)有進(jìn)行皮膚活檢，因?yàn)榛顧z不是熱帶地區(qū)登革熱臨床實(shí)踐指南規(guī)定的常規(guī)診療。

由于患者最初被誤診為登革熱，結(jié)果延誤了診斷。后期患者出現(xiàn)呼吸道癥狀，最終排除了其他常見(jiàn)病毒感染并確診為COVID-19感染。

■ 經(jīng)驗(yàn)：COVID-19患者可能以皮損為首發(fā)表現(xiàn)，并且可能無(wú)發(fā)熱。

西班牙：1例COVID-19患者出現(xiàn)融合性紫癜

在西班牙，特別是在馬德里，同樣戲劇性地觀察到COVID-19感染患者的一些皮膚表現(xiàn)。

有學(xué)者就報(bào)告了一位84歲女性，有肺動(dòng)脈高壓和血脂異常病史?；颊咭駽OVID-19感染引起的雙側(cè)肺炎入院。入院時(shí)接受羥氯喹和洛匹那韋/利托那韋治療。

住院3天后（自COVID癥狀出現(xiàn)后的第11天），患者出現(xiàn)腋窩周圍皮膚融合性紫癜，對(duì)稱分布，輕度瘙癢。

圖1. 1例COVID-19患者，雙側(cè)腋窩周圍均有融合性紫癜（引自參考文獻(xiàn)）

雖然病毒疹和藥疹在臨床和組織學(xué)上相似，往往很難區(qū)分。但作者指出，對(duì)于本例患者而言藥疹的可能性很小。畢竟全世界已有數(shù)千名患者同時(shí)接受了羥氯喹和洛匹那韋/利托那韋治療，這些患者很少或沒(méi)有藥疹的報(bào)告。

■經(jīng)驗(yàn)：有效排除藥疹等其他皮膚病后，需高度懷疑COVID-19可引發(fā)皮損。

美國(guó)：1例COVID-19患者出現(xiàn)麻疹樣皮損

美國(guó)的病例來(lái)自一位58歲的西班牙裔男性。2020年3月23日該患者因出現(xiàn)泛發(fā)性皮損2天就診。皮損伴瘙癢，逐漸擴(kuò)展并加重。無(wú)發(fā)熱。

出疹前曾有咳嗽和手足疼痛，口服阿奇霉素和苯佐那酯，治療后咳嗽消失，但仍有手和下肢疼痛。患者既往無(wú)類似皮損。隨后COVID-19檢查陽(yáng)性。

體格檢查示軀干和四肢紅色斑疹，中間有正常皮島，排列成麻疹樣。背部、腹部和胸部融合成直徑大于10厘米的紅斑。面部、手部和足部無(wú)受累。無(wú)口腔癥狀，未行口腔檢查。

本例患者皮損的鑒別診斷有病毒疹、阿奇霉素所致藥疹以及阿奇霉素過(guò)敏反應(yīng)合并病毒感染。

患者2020年2月14日起服用過(guò)一個(gè)療程的阿奇霉素和苯佐那酯，沒(méi)有副作用，因此藥疹的可能性低。

2020年3月24日，患者訴原有皮損有所改善，藥房給他配了曲安奈德乳膏。第2天皮損和疼痛完全消失，截至3月29日病情無(wú)復(fù)發(fā)。此外，患者在3月24日完成了阿奇霉素的療程，同時(shí)繼續(xù)服用苯佐那酯直到3月27日。

■經(jīng)驗(yàn)：COVID-19或可誘發(fā)病毒疹，可能是自身誘發(fā)，也可能是服用阿奇霉素或苯佐那酯致敏后再誘發(fā)。

美國(guó)：2例COVID-19患者出現(xiàn)暫時(shí)性網(wǎng)狀青斑

另有美國(guó)學(xué)者報(bào)告了2例COVID-19患者均出現(xiàn)了暫時(shí)性單側(cè)網(wǎng)狀青斑。

案例1

患者為67歲的白人男性，住院接受COVID-19治療。

其癥狀開(kāi)始于10天前，表現(xiàn)為低熱、鼻塞、鼻后滴流和咳嗽，無(wú)氣短。在癥狀出現(xiàn)7天之后，右大腿前方出現(xiàn)分支狀青斑樣斑片（圖2），無(wú)瘙癢，形似網(wǎng)狀青斑。皮損持續(xù)19小時(shí)，到皮膚科就診時(shí)就已消失，因此未行活檢。

圖2. 右大腿單側(cè)網(wǎng)狀青斑（引自參考文獻(xiàn)）

值得注意的是，出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑的同時(shí)，患者還有嚴(yán)重血尿和全身無(wú)力。血尿在24小時(shí)內(nèi)消失。

案例2

患者為確診為COVID-19的47歲白人女性，有橋本氏甲狀腺炎和門靜脈血栓形成等病史。其初始癥狀為輕度頭痛、竇壓（sinus pressure）、嗅覺(jué)缺失和發(fā)熱，最高溫度為37.9℃。

檢測(cè)陽(yáng)性后10天，隨著COVID-19癥狀的消失，患者穿長(zhǎng)褲在室外日曬，長(zhǎng)約20-30分鐘，雙腿陽(yáng)光照射量相等。在進(jìn)入室內(nèi)后偶然發(fā)現(xiàn)右腿出現(xiàn)無(wú)癥狀皮損，形似網(wǎng)狀青斑（圖3）。皮損持續(xù)約20分鐘。在第2天日曬后沒(méi)有復(fù)發(fā)。

圖3. 右腿單側(cè)網(wǎng)狀青斑（引自參考文獻(xiàn)）

作者隨后分析到，網(wǎng)狀青斑是由彌散性血管內(nèi)凝血等疾病引起的，這些疾病會(huì)減少通過(guò)皮膚微血管系統(tǒng)的血流量，從而導(dǎo)致靜脈叢中脫氧血積聚?；颊?并發(fā)血尿可以解釋為腎小球腎炎或膀胱炎的微型栓塞。在COVID-19患者中，輕中度患者可能為暫時(shí)性網(wǎng)狀青斑，重度患者可能為肢端紫紺。與此猜測(cè)較為吻合的是我國(guó)有報(bào)道武漢ICU的COVID-19患者中有出現(xiàn)手足紫紺和干性壞疽。

■ 經(jīng)驗(yàn)：COVID-19的網(wǎng)狀青斑可能提示其他器官（如心和肺）存在彌散性血管內(nèi)凝血的微血栓。有必要關(guān)注這些患者的血小板計(jì)數(shù)、凝血功能和纖維蛋白降解產(chǎn)物等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

意大利：18例COVID-19患者出現(xiàn)紅斑、

蕁麻疹或水皰

有學(xué)者評(píng)估了意大利倫巴第Lecco醫(yī)院住院的COVID-19患者的皮膚受累情況。

最初納入148名陽(yáng)性患者，排除了60名有近期（15天內(nèi)）用藥史的患者。最終納入的88例患者中，有18例（20.4%）出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)。皮膚表現(xiàn)為紅斑（14例）、泛發(fā)性蕁麻疹（3例）和水痘樣水皰（1例）。由于交叉感染風(fēng)險(xiǎn)較高，沒(méi)有采集臨床圖像。

初步統(tǒng)計(jì)顯示，這些有皮膚表現(xiàn)的患者中，8例起病時(shí)即有皮損，10例于住院后出現(xiàn)皮損。皮損主要累及軀干，無(wú)瘙癢或僅有輕微瘙癢。皮損常在數(shù)天內(nèi)痊愈，與疾病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。

■ 經(jīng)驗(yàn)：COVID-19的皮損表現(xiàn)多樣，與其他病毒疹有相似之處。

美國(guó)：1例COVID-19患者出現(xiàn)凍瘡

這位COVID-19患者為23歲男性，足趾和足側(cè)緣疼痛性斑塊3天，呈紫紅色，有浸潤(rùn)感（圖4）。手和手指未受累。斑塊出現(xiàn)前3天有低熱（37.7℃）和干咳。既往有銀屑病史，曾接受司庫(kù)奇尤單抗治療30月，1月前為減少免疫抑制已停用?；颊邿o(wú)雷諾現(xiàn)象、肢端紫紺、凍瘡或光敏病史。

圖4. 足部紫紅色斑塊（引自參考文獻(xiàn)）

患者血常規(guī)、血沉、凝血檢查（凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間和D-二聚體）、肝腎功能、甲狀腺功能、抗核抗體和EB病毒血清學(xué)檢查均正?；蜿幮?。無(wú)蛋白質(zhì)尿或血尿。

對(duì)右第三足趾潰瘍性皮損進(jìn)行環(huán)鉆活檢，病理示表皮淺層散在壞死（凋亡）角質(zhì)形成細(xì)胞，基底層空泡樣改變，真皮淋巴細(xì)胞呈苔蘚樣浸潤(rùn)，并累及血管周圍和小汗腺周圍，偶可見(jiàn)漿細(xì)胞（圖5）?；啄：?，可見(jiàn)少許核碎裂，未見(jiàn)中性粒細(xì)胞。真皮乳頭無(wú)蒼白、水腫，血管腔內(nèi)未見(jiàn)纖維蛋白血栓，小靜脈壁內(nèi)未見(jiàn)纖維蛋白。直接免疫熒光陰性。

圖5. 足部紫紅色斑塊組織病理表現(xiàn)（引自參考文獻(xiàn)）

根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及病理學(xué)改變，最終診斷COVID-19所致凍瘡（COVID-19 infection-induced chilblains）。

作者推測(cè)患者感染COVID-19后可觸發(fā)機(jī)體表達(dá)干擾素（IFN）基因，尤其是Ⅰ型IFN反應(yīng)。Ⅰ型IFN可參與機(jī)體的抗病毒保護(hù)，有助于阻斷早期病毒復(fù)制。與此同時(shí)，Ⅰ型IFN也有一定的負(fù)面作用，可引起微血管病變，最終產(chǎn)生凍瘡樣皮損，這在年輕患者中相對(duì)常見(jiàn)。

此外，Ⅰ型IFN反應(yīng)在老年COVID-19患者中的作用可能不一樣。老年患者的IFN反應(yīng)可能不充分或延遲出現(xiàn)，可能加劇先前存在的高細(xì)胞因子血癥（即所謂的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”），并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)，年輕患者的凍瘡樣皮損與重癥COVID-19患者血栓形成所致的肢端缺血不一樣，后者通常在ICU有高凝血癥和D-二聚體升高。

■經(jīng)驗(yàn)：COVID-19感染可引起凍瘡樣皮損，可能提示預(yù)后良好。

一點(diǎn)思考

實(shí)際上，病毒感染與皮膚的關(guān)系密切，涉及的病理生理機(jī)制復(fù)雜多變。

有的病毒可以直接感染皮膚引起皮損，皮損內(nèi)存在病毒、有傳染性。如水痘、手足口病、帶狀皰疹等。

有的病毒感染皮膚外組織，僅作為病因誘發(fā)皮損，皮損沒(méi)有傳染性。如小兒丘疹性肢端皮炎、多形紅斑、玫瑰糠疹和大量發(fā)疹型病毒疹，后者包括幼兒急疹、麻疹和風(fēng)疹等。

根據(jù)目前有限的病例可知，COVID-19引起的皮損變化多樣，其特點(diǎn)總結(jié)在下表（表1）。

表1. COVID-19相關(guān)皮損表現(xiàn)

（此圖為截圖，整理自文獻(xiàn)報(bào)道，供參考）

可見(jiàn)COVID-19引起的皮損有血管病變/出血性皮損（瘀點(diǎn)、紫癜、凍瘡和網(wǎng)狀青斑）及炎性皮損（麻疹樣皮損、紅斑、蕁麻疹和水皰）。雖然具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但結(jié)合目前報(bào)道，我們可以作出下列推測(cè)：

■ 推測(cè)一：皮損可能為病毒誘發(fā)所致，本身無(wú)傳染性。

推測(cè)依據(jù)：

皮損持續(xù)時(shí)間短。

皮損有自限性。

皮損的類型多、變化大，與那些“直接感染皮膚引起皮損”的疾病（即水痘、手足口?。┎顒e巨大。

■推測(cè)二：皮損可能與血小板和凝血等病理生理學(xué)過(guò)程有關(guān)。

推測(cè)依據(jù)：

皮損有血管病變/出血性皮損（瘀點(diǎn)、紫癜、凍瘡和網(wǎng)狀青斑）。

個(gè)別病例伴有其他血小板和凝血相關(guān)異常，如血小板減少和血尿等。

尤其是有病例的皮損與血尿消失的病程相吻合。

■ 推測(cè)三：COVID-19與EB病毒有一定的相似性。

推測(cè)依據(jù)：

EB病毒也常有系統(tǒng)受累，如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、食欲減退、惡心、嘔吐、咳嗽、關(guān)節(jié)痛等。

原發(fā)性EB病毒感染同樣可伴隨一系列的皮膚表現(xiàn)?？沙事檎顦?、蕁麻疹、猩紅熱樣、水皰、紫癜樣和瘀點(diǎn)樣皮損。甚至還包括其他少見(jiàn)皮膚表現(xiàn)，如肢端發(fā)紺、掌部皮炎、小兒丘疹性肢端皮炎、多形紅斑等。此類表現(xiàn)和COVID-19相關(guān)皮損重疊比例較高。

傳染性單核細(xì)胞增多癥（EB病毒所致）患者使用抗生素治療后可發(fā)生“超敏反應(yīng)性”皮損，常表現(xiàn)為瘙癢性、銅紅色猩紅熱樣斑疹。而美國(guó)的1例COVID-19患者出現(xiàn)麻疹樣皮損前曾有服用阿奇霉素，推測(cè)也有可能是服用阿奇霉素致敏后再由病毒誘發(fā)的“超敏反應(yīng)性”皮損。

當(dāng)然，上面的推測(cè)遠(yuǎn)非定論，但或許可以為探索COVID-19皮損發(fā)生的機(jī)制提供思路。期待未來(lái)揭開(kāi)COVID-19真面目的那一天。

參考文獻(xiàn)

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來(lái)源：醫(yī)學(xué)界皮膚頻道

作者：唐教清

校對(duì)：臧恒佳

責(zé)編：鄭華菊