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科學(xué)家發(fā)現(xiàn)對(duì)抗新冠病毒的新藥物——馬賽替尼
盡管新冠疫苗正在全世界廣泛接種，有效遏制了新感染人數(shù)不斷上升的趨勢(shì)，但同時(shí)也面臨著病毒變異導(dǎo)致疫苗保護(hù)效果下降的問(wèn)題，在短期內(nèi)，新冠病毒還將持續(xù)威脅著我們的健康。
除了疫苗這個(gè)有效對(duì)抗病毒的武器之外，科學(xué)家也一直在尋找能夠抑制病毒復(fù)制的藥物，而芝加哥大學(xué)的研究人員最近就發(fā)現(xiàn)了一種藥物能夠高效抑制新冠病毒的復(fù)制：馬賽替尼，相關(guān)成果已發(fā)表于本周的Science雜志。
新冠病毒基因組包含有三萬(wàn)多個(gè)堿基，編碼了約30個(gè)蛋白，其中16個(gè)蛋白以2條多蛋白（多個(gè)蛋白連接在一起）的形式存在，需要病毒自身攜帶的蛋白酶3CLpro將這些多蛋白分解為單個(gè)蛋白，才能發(fā)揮這些蛋白的功能，進(jìn)而完成病毒的復(fù)制周期。這個(gè)蛋白酶在多種冠狀病毒中均存在，而且對(duì)于病毒的復(fù)制起著關(guān)鍵作用，是一個(gè)開發(fā)抗病毒藥物的好靶點(diǎn)。
芝加哥大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)使用了同屬冠狀病毒但毒力很低，僅會(huì)造成普通感冒的OC43冠狀病毒來(lái)進(jìn)行藥物篩選，共篩選了1900種目前臨床使用的或正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的，安全性較好的藥物。篩選實(shí)驗(yàn)重復(fù)了兩次（篩選流程見(jiàn)圖1），發(fā)現(xiàn)了108種藥物能夠降低OC43的感染能力，研究者選取了效果最好的一些藥物，包括瑞德西韋、兩性霉素B、艾爾巴韋、馬賽替尼、巴非替尼、測(cè)定了其EC50（半數(shù)抑制濃度），這些藥物對(duì)OC43的EC50在0.17-7μM之間。
圖1. 藥物篩選流程
圖2.對(duì)OE43冠狀病毒效果最好的一些藥物的EC50測(cè)定
隨后，研究者又用相同的實(shí)驗(yàn)方法，測(cè)定了這些藥物對(duì)新冠病毒的抑制能力（圖3），結(jié)果顯示，對(duì)OC43抑制最強(qiáng)的艾爾巴韋和兩性霉素B，對(duì)新冠病毒沒(méi)有抑制效果；而瑞德西韋和馬賽替尼等20個(gè)藥物，顯示了較好的抑制新冠病毒的活性。
圖3. 候選藥物對(duì)SARS-CoV-2的EC50測(cè)定。
前面講到，新冠病毒的3CL蛋白酶是一個(gè)較好的藥物開發(fā)靶點(diǎn)，研究人員接下來(lái)就測(cè)試了這20中藥物中是否能夠靶向3CL蛋白酶。作者采用了FlipGFP和熒光素酶兩種方法來(lái)研究3CL的抑制效果，發(fā)現(xiàn)其中效果最強(qiáng)的就是馬賽替尼，幾乎可以完全抑制細(xì)胞內(nèi)3CL的活性，對(duì)3CL的IC50為2.5μM左右（圖4），與對(duì)新冠病毒的半數(shù)抑制濃度3.2 μM接近。
而且馬賽替尼對(duì)多種新冠流行毒株如B.1.1.7， B.1.351和P.1都有很好地抑制作用。為了進(jìn)一步確證馬賽替尼作用于新冠病毒3CL蛋白酶，研究人員還獲得了馬賽替尼和3CL蛋白酶共結(jié)晶的晶體結(jié)構(gòu)，顯示馬賽替尼作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，直接結(jié)合在3CL的活性位點(diǎn)。
圖4. 馬賽替尼能夠抑制新冠病毒的3CLpro蛋白酶
馬賽替尼是一種可以口服的c-kit抑制劑，已經(jīng)被批準(zhǔn)治療狗的肥大細(xì)胞瘤（一種在狗中最常見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤），同時(shí)也在人體上進(jìn)行臨床2期和3期試驗(yàn)來(lái)評(píng)估治療腫瘤、哮喘的作用。
接下來(lái)，研究者在包含人源ACE2（新冠病毒的受體）的轉(zhuǎn)基因小鼠中，評(píng)估了馬賽替尼在體內(nèi)的抗病毒活性。結(jié)果顯示，馬賽替尼能夠降低小鼠鼻腔和肺臟中新冠病毒含量99%以上（圖5），肺部病理顯示馬賽替尼治療組的病變程度也明顯低于對(duì)照組；在生存實(shí)驗(yàn)中，馬賽替尼治療組的存活率也顯著高于對(duì)照組；新冠病毒感染后對(duì)人體造成的損傷與過(guò)度激活人體的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，研究者也檢測(cè)了多種細(xì)胞因子的水平，結(jié)果顯示馬賽替尼治療組的小鼠中，這些細(xì)胞因子的表達(dá)均現(xiàn)在低于對(duì)照組，表明馬賽替尼具有良好的體內(nèi)抗新冠病毒活性。
圖5. 馬賽替尼可以顯著降低小鼠體內(nèi)的新冠病毒含量，同時(shí)降低多種炎癥因子水平
隨著疫苗接種的推進(jìn)和新藥物的不斷開發(fā)，希望我們能早日完全控制住新冠病毒，讓世界恢復(fù)正常！
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